有一个前提假设：

• 一个$SNP_{j}$的效应往往是周围SNP效应之和，而这部分效应则自然由连锁不平衡决定

我的理解，

• casual variants和SNP对phenotypic variation的贡献程度往往是不一样的，且casual variants本身的特点也与common variants不同，比如casual variants由于具有更高的effect，在群体中的frequecny不会太高，这是由于纯化选择的作用。

• 而不完全的连锁，则会导致所使用的SNP set对heritability的低估。这部分是考虑到了casual variants和周围具有effect但不是casual的SNPs之间的linkage disequilibrium对SNP effect的影响

• 出处：番茄泛基因组文章

  “Incomplete LD between molecular markers and causal variants leads to the underestimation of heritability9” (Zhou et al., 2022, p. 529) (pdf)

举个例子

在2010年这篇文章中，Yang Jian老师对于casual variants与周围SNP的incomplete LD所产生的effect是这样描述以及做了如下的simulation的，

• 将casual variants和common SNPs之间存在的incomplete LD导致的SNP effect bias estimation，记做$G_{jk}$和$A_{jk}$之间的差异，

  • $G_{jk}$：基于casual variants所估计出来的effect
  • $A_{jk}$：基于SNPs所估计出来的effect

  “Lack of complete LD is manifested as a difference between the genomic relationship between each pair of subjects j and k at the causal variants (Gjk) and the relationship between the same individuals calculated from the SNPs (Ajk).” (Yang et al., 2010, p. 2) (pdf)

• 将SNP set划分为common variants set以及casual variants set。
  casual variants数据集中包含的variants，其频率$\theta$在0.1～05之间，作者构建的emprical $\beta$（用于矫正$A_{jk}$）的计算公式为：$1-\frac{c+1/N}{var(A_{jk})}$

  c这个参数比较关键，通过不同的MAF casual variants set，估计出来的数值是不同的，其代表了对SNP effect的低估程度

• casual variants到底对common SNP的估计到底有怎么样的影响？

  当casual variants的allele frequency threshold被设置为0.1时，矫正后的heritability为0.8（非常接近familial studies的研究结果）

写在后面

• 在考虑associative SNP的真实effect时，需要考虑到的假设即，一个SNP的effect是周围SNP effect与自身effect的总和，因此就受到LD的影响。
• “当casual variants的allele frequency threshold被设置为0.1时”，并不就代表casual variants的allele frequency就为0.1

参考资料

• Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height