导入 | 以asexual inheritance和haploid inheritance为例

Asexual inheritance

无性繁殖群体的特征，即offspring，子代个体的genotype与祖先代相同。

现假设群体中存在2种strain，即两种genotype不同的亚群体，设为1和2，

再给定如下的一些参数，

• $N_{i}$，strain i在某一个generation t时的种群数量
• $W_{t}$，strain i每一代可产生$W_{t}$个子代

即可以得到下一代的对应strain的数量如下，

• $N_{1}^{'} = W_{t}N_{1}$
• $N_{2}^{'} = W_{t}N_{2}$

那么在$t + 1$代中，strain 1和strain2的种群数量分别为，

$\frac{N_{1}^{'}}{N_{1}^{'}+N_{2}^{'}} = \frac{W_{t}N_{1}^{'}}{W_{t}N_{1}^{'}+W_{t}N_{2}^{'}} =\frac{N_{1}}{N_{1}+N_{2}} \\ \frac{N_{2}^{'}}{N_{1}^{'}+N_{2}^{'}} = \frac{W_{t}N_{2}^{'}}{W_{t}N_{1}^{'}+W_{t}N_{2}^{'}} =\frac{N_{2}}{N_{1}+N_{2}}$

而第t+1个generation和第t个generation中不同strain的种群数量比例，可以表示为，

$\frac{N_{1}^{'}}{N_{2}^{'}} = \frac{W_{t}N_{1}}{W_{t}N_{2}}=\frac{N_{1}}{N_{2}}$

重要推论：每一种strain在群体中的种群数量占比，是不变的，

上述情况拓展到，i个strain，也是一样的，

每一个strain的占比，

Haploid inheritance

以下面这个species为例（e.g. 一般是微生物具有类似的生殖模式，即haploid-> diploid -> haploid，如下图），现假设群体中存在两种genotype A和a。不同于二倍体，haploid物种，在单个locus只存在一个allele，要么是A，要么是a。

那么在当前这一代，能够形成如下的几种genotype的二倍体，其frequency（genotype frequency）如下，

• AA：$p^{2}$：均产生A gene
• Aa：$2p(1-p)$：有一半的概率产生A gene，一半的概率产生a gene
• aa：$(1-p)^{2}$：均产生a gene

下一代中对应genotype的haploid个体所对应的frequency如下，

• A：$p^{2}+p(1-p)=p$
• a：$(1-p)^{2}+p(1-p)=1-p$

Note：上述即为HW equilibrium，其有一个非常重要的假设，即infinite population，而这又可以进一步推导出每一种genotype可以产生的子代数量是一致的，如下，

$frequency\,\,of\,\,A\,\,in\,\,t\,\,generation=\frac{p^{2}W_{t}+p(1-p)W_{t}}{p^{2}W_{t}+2p(1-p)W_{t}+(1-p)^{2}W_{t}} = p$

HW equilibrium的引入

Diploid with two alleles

现假定一个存在二倍体群体，且某一条常染色体上存在两个可进行segregating（服从孟德尔分离定律）的allele，同时这个群体中不同性别中的genotype frequency需要相同，

Note：这个前提非常重要喔，在后续进一步理解sex-linked locus的gene frequency equilibrium非常有用

比如female population中，Aa genotype frequency=0.7，male population中，Aa genotype frequency也要为0.7，即不考虑群体数量对mating的影响，用公式来表示，

$P_{f}(Aa) = \frac{500}{1000} = 0.5 \\ P_{m}(Aa) = \frac{700}{1400} = 0.5 \\ P_{all}(Aa) = \frac{500+700}{1000+1400} = 0.5$

总结一下，该diploid population需要满足的前提，

• 不同性别中，genotype frequency要一致
• 每一个个体产生配子的概率是要相同的，且不同配子之间形成合子是独立、随机的

而

这样的群体，在经过一代的随机交配之后，即可达到Hardy-Weinberg equilibrium，

• gene frequency -> 常量
• genotype frequency -> 常量

同时需要注意的是，

“Mendelian reproduction in a random mating population has no inherent tendency to favor one allele or the other.”

上面这句话就对应了“genotype frequency -> 常量”这个结果，即孟德尔遗传只是一种本质上的规律，是机制，而真正能够改变gene frequency的驱动力，是natural selection和genetic drift。

Multi-alleles的情况一样吗？

这个问题就比如将二分类问题推广到多分类问题，本质上是一样的。

群体动态变化 | Overlapping generations的引入

之前讨论的模型，都是建立在每一代每一代完全分隔，群体中的每一个个体都知道，“爷今天出生了”、“爷明天要死了”的情况，大家出生和死的时间都是非常一致的，但是真实的情况应该是，“我先逝了，你慢点逝”等。

数学语言怎么建立？

• 每一代随机选择一部分的个体去“逝世”，并被新的individual所取代，该比率为$\partial{t}$；

• 对一个个体来说，其能够存活t个单位时间的概率如下，

  $(1-\partial{t})^{\frac{t}{\partial{t}}}$

  $1-\partial{t}$，为单次存活下来的概率

  $\frac{t}{\partial{t}}$，为逃过一劫的次数

怎么体现genotype frequency随时间变化而变化？

以genotype AA为例，

• 当前群体AA genotype的frequency用$P_{AA}(t)$表示，A gene frequency用$p_{A}(t)$；
• 在单位时间内（$\partial{t}$），被替代的AA个体的frequency为$\partial{t}·[p_{A}(t)]^{2}$；

那我们就可以列出下面的公式，即单位时间内AA genotype的变化幅度，

$P_{AA}(t+\partial{t})=P_{AA}(t)(1-\partial{t})+[p_{A}(t)]^{2}\partial{t}$

变化形式之后可以得到，

$\frac{P_{AA}(t+\partial{t})-P_{AA}(t)}{\partial{t}}=[p_{A}(t)]^{2} - P_{AA}(t) \\ \frac{dP_{AA}(t)}{dt} = [p_{A}(t)]^{2} - P_{AA}(t)$

为了后续进行定积分，我们进一步转换，得到下列的式子，

$\frac{dP_{AA}(t)}{[p_{A}(t)]^{2} - P_{AA}(t)} = dt \\ \int{\frac{1}{[p_{A}(t)]^{2} - P_{AA}(t)}·dP_{AA}(t)} = \int{dt} \\ 求解上述式子，得到-log_{e}[p_{A}(t)^{2} - P_{AA}(t)] = t + C$

为了解开上述的式子，解出C的值非常重要，可以通过设定t=0，来进行求解，即$C=-log_{e}(p_{A}(t)^{2} - P_{AA}(t))$。

进一步转化得到，

$-log_{e}[p_{A}(t)^{2} - P_{AA}(t)] = t - log_{e}(p_{A}(t)^{2} - P_{AA}(t))$

对数转换之后且转换之后，可以得到最终的式子，

$P_{AA}(t) = P_{AA}(0)(e^{-t}) + p_{A}^{2}(1-e^{-t})$

从这个式子，可以得出什么结论？

当t趋近于∞的时候，$P_{AA}(t)=p_{A}^{2}$，即达到Hardy-Weinberg equilibrium

性别的不均匀贡献 | sex-linked locus的引入

sex differentiation的引入

现假定female population中，A gene frequency为$p_{f}$，male population中为$p_{m}$，

generation之间的计算规律如下，

下一代中，female、male population中的A gene frequency为，

$p'_{f}=p'_{m}=p_{f}p_{m}+\frac{1}{2}[p_{f}(1-p_{m})+p_{m}(1-p_{f})] \\ \,\,\,=p_{f}p_{m}+\frac{1}{2}p_{f}-\frac{1}{2}p_{f}p_{m}+\frac{1}{2}p_{m}-\frac{1}{2}p_{f}p_{m}\\ = \frac{1}{2}p_{f} + \frac{1}{2}p_{m}\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,$

从这个式子，可以得出什么结论？

• 从t generation到t+1generation，父母本都只有一半的gametes可以传递下来，对应式子中的1/2

• diploid population，且同时引入了sex differentiation的情况，无法通过一代达到Hardy-Weinberg equilibrium，

  即t+1代中的$P_{AA}=p_{m}p_{f}$，不等于该代的$E_{AA}=(\frac{1}{2}p_{f} + \frac{1}{2}p_{m})^{2}$

sex-linked locus的引入

这种情况有一个非常重要的前提：该sex-linked locus位于X chromosome上，且Y chromosome上没有对应的同源区段。

同样的假设，female population中，A gene frequency为$p_{f}$，male population中为$p_{m}$，

那么即可以得到在t+1 generation的female population中，3种genotype分别对应的频率为，

• AA，$p_{f}p_{m}$
• Aa，$p_{f}(1-p_{m})+p_{m}(1-p_{f})$
• aa，$(1-p_{m})(1-p_{f})$

带入上一个部分的公式，可以得到female population中A gene的frequency，为$\frac{1}{2}p_{f} + \frac{1}{2}p_{m}$。

在male population中，对应的genotype frequency为，

• AY，$p_{f}$
• aY，$(1-p_{f})$

而对于male来说，A gene frequency即为$p_{f}$。

这还远远没有达到平衡，那么平衡时的公式如何呢？

$p_{mean} = \frac{2}{3}p_{f}+\frac{1}{3}p_{m}$

来几道题 | 起始$p_{f},\,\,p_{m}$分别为(1,0), (0,1), (0.5, 0.5)的情况下，最终群体的A gene frequency在什么数值收敛？

我的代码，

pf <- 1; pm <- 0
# pf <- 0; pm <- 1
# pf <- 0.5; pm <- 0.5
generation.vector <- c(pf, pm)
# simulate the pf and pm in 200 loops
for (i in seq(3, 150, by = 2)){
    tmp.pf <- (generation.vector[i-2] + generation.vector[i-1]) / 2
    tmp.pm <- generation.vector[i-2]
    generation.vector <- c(generation.vector, tmp.pf, tmp.pm)
}
length(generation.vector)
# retrieve the pf and pm
pf.vector <- c()
pm.vector <- c()
for (i in seq(1,150, 2)) {
    pf.vector <- c(pf.vector, generation.vector[i])
}
for (i in seq(2,150, 2)) {
    pm.vector <- c(pm.vector, generation.vector[i])
}

p.dat <- data.frame("Pf"=pf.vector, "Pm"=pm.vector, "Generation"=seq(1:75))
tail(p.dat)
# plot(p.dat$Pf)
# plot(p.dat$Pm)
library(ggplot2)
p <- ggplot(data = p.dat, aes(x = Generation)) +
    geom_line(aes(y = Pf, color = "Pf")) + 
    geom_line(aes(y = Pm, color = "Pm")) + 
    theme_classic() + 
    scale_y_continuous(limits = c(0, 1)) + 
    scale_x_continuous(limits = c(0, 15)) +
    ylab("")
p
# ggsave("sim-HWprinciple-sex-linked-locus.pdf", p, height = 6, width = 10)

当$p_{f}=1, p_{m}=0$的初始情况下，$P_{AA}$在0.667收敛，如下图，

其他

公式推导 | $lim_{\partial{t}->0}(1-\partial_{t})^{\frac{t}{\partial{t}}}$

$lim_{\partial{t}->0}(1-\partial{t})^{\frac{t}{\partial{t}}} \\ =\lim_{\partial{t}->0}e^\frac{t}{\partial{t}}{ln(1-\partial{t})} \\ =e^{\lim_{\partial{t}->0}\frac{t·ln(1-\partial{t})}{\partial{t}}} \\ 应用洛必达法则，得e^{\lim_{\partial{t}->0}\frac{t·\frac{-1}{1-\partial{t}}}{1}}=e^{\lim_{\partial{t}->0}t·\frac{-1}{1-\partial{t}}} \\ 即当\partial{t}趋近于0时，该函数极限值为e^{-t}$