先用一个简答的例子，来理解linkage disequilibrium，即LD，

“chromosomes are mosaics”，这句话如何理解？

当一段序列最初始的状态，呈现在眼前的时候，我们称其为“ancestral state”，即祖先状态，

就像人会经历各种各样的事情被改变，DNA序列也是一样的，

• recombination
• mutation
• population size
• natural selection

上述这些因素都是会造成现如今的DNA呈现在我们眼前如此多样的原因。

来看张图理解，

如何衡量Linkage Disequilibrium？

引入D统计量，

Note：D存在多种变式，比如$D'$、$r^{2}$

假设在某条染色体上存在两个相邻locus，第一个locus的gene有A和a，第二个locus的gene有B和b，那么它们在理想群体下的frequency是多少？

如果locus之间是存在linkage disequilibrium效应的呢？则会出现目标gamete type的期望频率和实际频率的偏离，用$D$来衡量。以$D_{AB}$为例，

$D_{AB} = p_{AB} - p_{A}p_{B}$

针对每种gamete type frequency的偏离，其计算表达式如下，

$\,\,\,D_{Ab} = p_{Ab}-p_{A}p_{b} \\ \,\,\,D_{aB} = p_{aB}-p_{a}p_{B} \\ D_{ab} = p_{ab}-p_{a}p_{b} \\$

Note：$D_{AB}=D_{ab}=-D_{Ab}=-D_{aB}$如何理解？

默认情况下，将A、B看作是common allele，而a、b看作是rare allele即可反映上述关系。

该系数没有消除量纲，因此取值范围没有被限定。

Linkage Disequilibrium会消失吗？| recombination rate的引入

为了更好的理解，连锁不平衡效应在代际变化下的变化趋势，就需要引入一个另外一个例子。

首先注意阐明一个点，由于现在是计算2个locus，为了表示代际之间的gene frequency、genotype frequency，需要引入另一个中间变量 —— gamete frequency。

为什么要引入？

举个例子，以携带AABB这个genotype的个体为例，该个体产生的gamete只存在AB这种类型，

那如果是携带AaBb这个genotype的个体呢？如果不提前表明配子类型如何，该如何知道，究竟是Ab还是AB呢？

因此就需要将AaBb这种情况给“phasing”开，即用AB/ab和Ab/aB这两种形式来表示。

开始推导。

假设在当前世代t，群体中能够产生或者说AB gamete占总gamete数的比例为$P_{AB}$，下一代，AB gamete的占比，$P'_{AB}$是多少？

同时引入r，即recombination rate，表示配子之间的gene是可以互换的，就比如AB/ab原本只能够产生AB和ab这两种配子，但由于recombination，现在也可以产生Ab、aB另外两种配子，而重组发生的事件，我们定义为r。

那么下一代的$P'_{AB}$即为，

$P'_{AB} = (1-r)P_{AB}+rp_{A}p_{B}$

变式，可以得到如下的式子，

$P'_{AB} - p_{A}p{B} = (1-r)P_{AB} + rp_{A}p_{B} - p_{A}p_{B} \\ \,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,= (1-r)(P_{AB}-p_{A}p_{B}) \\ P_{AB}-p_{A}p_{B}，即为实际gamete frequency和期望frequency之间的差异，记为D_{AB}$

而$D_{AB}$在t个世代之后的关系式，则为，

$D_{AB}(t)=(1-r)D_{AB}(t-1) \\ \,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,=(1-r)^{t}D_{AB}(0)$

而随着t不断增大，等式右边趋近于0，即表示实际gamete frequency和期望frequency之间的差异消失了，LD不见了！

gamete frequency怎么变化？

从LD的角度来理解gamete frequency变化

理解了这个，就理解了haplotype frequency如何变化。

从上述式子，再反推回来，我们可以得到如下的式子，

$D_{AB}(t)=(1-r)D_{AB}(t-1) \\ \,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,=(1-r)^{t}D_{AB}(0) \\ 反推得到的式子，P_{AB} = p_{A}p_{B}+(1-r)^{t}(P_{AB}-p_{A}p_{B}) \\ 进一步推导，P_{AB}=P_{AB}(t)=P_{AB}(0)(1-r)^{t}+[1-(1-r)^{t}]p_{A}p_{B}$

上述的式子非常好理解，

• 当t趋近于∞时，$P_{AB}=0$，即说明了A和B一起遗传的概率为0，它们之间的linkage被抹除了
• recombination的可能性不断增加，代表了群体内遗传的随机性水平也在不断增加

同时，在linkage equilibrium的情况下，使用gamete frequency可以帮助我们节省很多的计算量，

比如现存在20个locus，每一个locus存在2个allele，那么就可以组成3个genotype（不区分Aa和aA），

如果直接保留genotype的计算结果，那我们就需要从$3^{20}$个genotype中计算最终的gene frequency，但是如果群体满足linkage equilibrium，我们则可以直接使用gamete type来计算gamete frequency，$2^{20}=1048576<<3^{20}$。

从gamete frequency本身来理解gameter frequency的变化

懒了，直接上图。

• $I-47$，实际上是从gamete frequency计算genotype frequency再返回gamete frequency的做法

  联系这张图，就可以一下子理解

而最终就可以得到，如下这样的一个关系式，

$P_{AB}P_{ab} - P_{Ab}P_{aB} = P_{AB}-p_{A}p_{B}$

上述的式子反映了这样的一个生物学问题：群体中的LD主要由genotype为AB/ab、Ab/aB这两者之间的frequency差异造成，因此当达到linkage equilibrium时，它们之间的差异消失了，不同的gene之间的linkage也就不见了。

其他

$D'$

D'_{AB}\left\{ \begin{array}{**lr**} \frac{D_{AB}}{min(p_{A}p_{B},p_{a}p_{b})}, D_{AB}<0 \\ \frac{D_{AB}}{min(p_{A}p_{b},p_{a}p_{B})}, D_{AB}>0 \end{array} \right.

• 取值范围：$[-1,1]$。当取值为$±1$时，代表haplotype frequency严重偏移（有一种haplotype没有被观测到）
• 特点：当gene frequency较低时，其结果值也呈现较为极端

$r^{2}$

$\frac{D_{AB}^{2}}{p_{A}(1-p_{A})p_{B}(1-p_{B})} \\ =\frac{χ^{2}}{2n}$

• 取值范围：$[0,1]$

  1，代表loci之间存在完全的连锁关系（e.g. 如果AB为初始gamete，且后续也不存在recombination，将它们之间的连锁关系给它们，那么在当前的群体中，只要出现了A，也就能确定B，即“perfect LD, it means the observation at one marker provides complete information about the other”）

  0，代表linkage equilibrium

参考资料

[1] Felsenstein, J., 2005. Theoretical evolutionary genetics joseph felsenstein. University of Washington, Seattle.

[2] Xu, S. and Jin, W., 2012. Population Genetics in the Genomic Era. Edited by M. Carmen Fusté, p.137.

[3] Biostatistics 666, Abecasis Lab

[4] Slatkin, M., 2008. Linkage disequilibrium—understanding the evolutionary past and mapping the medical future. Nature Reviews Genetics, 9(6), pp.477-485.